医学免疫学重点难点 第十四章 固有免疫系统及其介导的免疫应答

  2017-04-22 17:05 

v  免疫术语

PRR（模式识别受体，pattern recognition receptor）：指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞膜表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。

PAMP（病原体相关分子模式，pathogen associated molecular pattern）：是指某些病原体或其产物或宿主凋亡或衰老损伤细胞表面所共有的高度保守、可被模式识别受体识别结合的特定分子。

v  固有免疫系统的组成

  • 组织屏障
  1. 皮肤粘膜屏障
  • 物理屏障： 机械性阻挡与排除作用
  • 化学屏障： 分泌杀菌、抑菌物质
  • 微生物屏障： 正常菌群的拮抗作用
  1. 体内屏障
  • 血脑屏障： 阻挡血液中的病原体和大分子物质进入脑组织及脑室
  • 血胎屏障： 阻挡母体内的病原体和有害物质进入胎儿体内
  • 固有免疫细胞
  1. 吞噬细胞（phagocyte）

吞噬细胞包括血液中的单核细胞、中性粒细胞和组织器官中的巨噬细胞

  • 单核细胞（monocyte）（知道）
  • 单核细胞在血液中短暂停留（12~24小时）
  • 进入表皮棘层分化为朗格汉斯细胞，进入组织器官分化为巨噬细胞。
  • 巨噬细胞（macrophage，Mφ）
  • 分定居和游走两类；
  • 定居巨噬细胞在不同组织中有不同的名称；
  • 游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织中；
  • Mφ有很强的变形运动和吞噬杀伤、清除病原体等抗原性异物的能力。

功能：

  • 杀伤清除病原体
  • 杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞
  • 参与炎症反应
  • 加工提呈启动适应性免疫应答
  • 免疫调节作用

杀伤清除病原体：

氧依赖性杀菌系统：反应性氧/氮中间物的杀伤作用（ROI/RNI）

氧非依赖杀菌系统：酸性环境、溶菌酶、抗菌肽等

杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：

激活的巨噬细胞可有效杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞或病毒感染细胞。

机制：细胞毒性分子、各种水解酶、TNF-α分泌增加，ADCC效应

参与炎症反应：

感染部位产生的细胞因子可募集和活化巨噬细胞

（MCP-1、GM-CSF和IFN-g等）

活化的Mφ通过分泌趋化因子或促炎细胞因子参与和促进炎症反应。

（MIP-1a/b、MCP-1、IL-8和IL-1等）

加工提呈抗原启动适应性免疫应答：

提呈外源性pMHCⅡ供抗原特异性CD4+T细胞识别；

交叉提呈外源性pMHCⅠ供抗原特异性CD8+T细胞识别。

免疫调节作用：IFN-g；IL-12、IL-18；IL-10

  • 中性粒细胞（neutrophil）
  • 数量多，产生速率高，存活期短；
  • 通过氧依赖、氧非依赖以及MPO杀菌系统杀伤病原体；
  • 表达多种趋化因子受体、模式识别受体和调理性受体，具有很强的趋化和吞噬能力，并可通过调理作用或ADCC作用增强其吞噬或杀伤能力。
  1. 树突状细胞（dendritic cells，DC）

经典DC（cDC）：髓系DC

  • 未成熟DC：摄取、加工抗原
  • 成熟DC：提呈抗原、免疫激活

浆细胞样DC（pDC）：淋巴系DC

  • 产生Ⅰ型干扰素，参与固有免疫应答
  1. 自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）

分布：主要分布于骨髓、外周血、肝脏、脾脏、肺脏和淋巴结

表面标记：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+（小鼠NK1.1，Ly49）

功能：抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用

作用特点：   无特异性抗原识别受体；杀伤无需抗原预先致敏，
直接识别和杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，
亦可通过ADCC发挥杀伤作用。

杀伤机制：   穿孔素/颗粒酶途径Fas/FasL途径TNF-a/TNFR途径

  1. 固有样淋巴细胞（innate-like lymphocyte）

固有样淋巴细胞包括NKT细胞、gdT细胞和B1细胞

  • 介于适应性免疫细胞和固有免疫细胞之间；
  • 其抗原识别受体（TCR/BCR）为有限多样性，直接识别病原体或靶细胞所共有的特定表位分子；
  • 无需克隆扩增，通过趋化募集迅速活化发生应答；
  • 自然杀伤T细胞（NKT细胞）

表面标志：CD56+(小鼠NK1.1+) 、TCRab-CD3+、CD4-CD8-

分布：骨髓、肝脏和胸腺

抗原识别受体：    缺乏多样性，抗原识别谱窄，不受MHC限制

识别靶细胞表面CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原，

功能：抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用

  • gdT细胞
  • 大多数为CD4-CD8-，少数为CD8+；主要分布于皮肤和黏膜组织。
  • TCR缺乏多样性，只能识别多种病原体表达的共同抗原成分；（知道）
    ①感染细胞表面CD1分子提呈的糖脂或磷脂类抗原；
    ②某些病毒蛋白或表达于感染细胞表面的病毒蛋白；
    ③某些肿瘤细胞表面的MICA和MICB分子；
    ④感染细胞表达的热休克蛋白。
    识别抗原无MHC限制性。

功能：抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用和介导炎症反应。

  1. 其他固有免疫细胞

包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等。

  • 固有免疫分子
  1. 补体系统（complement，C）

细胞毒作用：溶解细胞、细菌、病毒

补体活化产物的作用：

调理作用（C3b、C4b、iC3b）

过敏毒素作用（C5a、C3a、C4a）

趋化作用（C5a）

免疫黏附作用（C3b）

  1. 细胞因子（cytokine）

调控免疫细胞的发育、分化和功能；

调控机体的免疫应答：抗感染、抗肿瘤作用、诱导细胞凋亡、免疫负调节功能

  1. 其他抗菌物质：抗菌肽、溶菌酶、乙型溶素

v  NK细胞的活性调节（NK细胞细胞识别“自己”和“非己”的机制）

NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体（了解）

杀伤细胞活化受体激发NK细胞杀伤，杀伤细胞抑制受体抑制NK细胞杀伤。

识别MHCⅠ类分子的活化或抑制性受体：KIR、KLR

  • 杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）
    抑制性受体：KIR2DL和KIR3DL；活化性受体：KIR2DS和KIR3DS
  • 杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like receptor，KLR）
    抑制性受体：CD94/NKG2A；活化性受体：CD94/NKG2C

识别非MHCⅠ类分子配体的杀伤活化受体

  • NKG2D（NK细胞、gdT细胞；配体MICA/MICB: 主要表达于上皮肿瘤细胞表面）
  • NCR（自然细胞毒性受体）（NK细胞特有的标志，有NKp46、NKp30、NKp44）

NK细胞识别“自己”和“非己”的机制

在生理条件下，自身组织细胞正常表达MHCⅠ类分子，NK细胞表面杀伤抑制受体占主导地位，可抑制各种杀伤活化受体的作用，因此NK细胞不能杀伤自身正常组织细胞；（NK细胞表面杀伤抑制受体：KIR2DL/3DL和CD94/NKG2A）

在病理情况下，病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHCⅠ类分子缺失或下降表达，NK细胞杀伤抑制受体因无配体结合而丧失功能；同时NK细胞通过表面杀伤活化受体识别靶细胞表面异常或上调表达的非MHCⅠ类分子配体而活化，杀伤病毒感染细胞或肿瘤细胞。（NK细胞通过表面杀伤活化受受体：NCR和NKG2D）

v  固有免疫的应答特点

  • 固有免疫细胞无特异性抗原识别受体，通过PRR或有限多样性抗原识别受体直接识别；
  • 固有免疫细胞通过趋化募集，迅速活化发挥效应，无需经过克隆扩增和分化；
  • 固有免疫细胞参与适应性免疫应答全过程，并影响适应性免疫应答的类型；
  • 固有免疫维持时间短，不产生免疫记忆，不发生再次应答。

v  固有免疫应答的作用时相

  • 即刻固有免疫阶段

发生于感染0～4小时之内（屏障作用、巨噬细胞的作用、补体激活、中性粒细胞的作用）；

  • 早期诱导的固有免疫应答阶段

发生于感染后4～96小时（巨噬细胞募集、活化，扩大机体固有免疫应答和炎症反应；B1细胞、NK细胞、NKT细胞和gdT细胞活化）；

  • 适应性免疫应答启动阶段

发生于感染96小时后，DC激活初始T细胞。

v  固有免疫应答与适应性免疫应答的关系

  • 启动适应性免疫应答
  • 调节适应性免疫应答的类型和强度
  • 协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位
  • 协同效应T细胞和抗体发挥免疫效应